执业药师药学综合知识与技能考点:肝功能不全患者用药

一、肝脏疾病对药物作用的影响

当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，患者低蛋白血症导致其与药物结合减少，药物生物转化也会减慢，血浆游离药物增多而其作用增强。因此必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重，应制定个体化给药方案。

1.肝功能不全时的药动学特点

(1)吸收

肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍;对乙酰氨基酚增加50%。首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。

(2)分布

在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等。

(3)代谢

在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。

2.肝功能不全时的药效学特点

慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。
 

二、肝功能不全患者的给药方案调整

1.肝功能的评估方法

常用的指标有ALT、AST、ALP和BIL。

当：ALT>3 ULN →肝损害敏感而特异的指标。

ALT>8～10 ULN →肝功能严重损害。

或：ALT>3 ULN 且 BIL>2 ULN时→肝功能严重损害。

用Child –Turcotte-Pugh(CTP)评分作为肝功能不全分级的评估系统。

2.肝功能不全患者用药原则

(1)明确诊断，合理用药。

(2)避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。

(3)注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。

(4)肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。

(5)初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。

(6)定期监测肝功能，及时调整治疗方案。

3.肝功能不全者给药方案调整

①由肝脏清除，但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药。

②经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少，可致明显毒性反应的药物在有肝病时尽可能避免使用。有研究表明有些药物在肝硬化患者的肾清除率降低，例如头抱匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星。

③肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高，加之此类患者常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高，故须减量应用。

④经肾排泄的药物在肝功能障碍时，一般无须调整剂量。但这类药物中肾毒性明显的药物在用于严重肝功能减退者时，仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生。

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